Ngày 1 tháng 1 năm Quý Dậu (1573), Trịnh Tùng cùng bá quan văn võ tôn hoàng tử Lê Duy Đàm lên ngôi hoàng đế, đổi niên hiệu Hồng Phúc làm Gia Thái năm thứ nhất, và ban lời đại cáo rằng:[1]

Ta nghe thượng đế mở rộng công nuôi dưỡng muôn loài, tất ngay dịp xuân mà ban ân đức, vương giả giữ gìn buổi đầu tức vị, phải ra mệnh lệnh dụ bảo thần dân. Trên dưới hợp nhau, đồng lòng một chí. Nước nhà ta, nhân thời cơ mà mở vận, gây dựng nước bằng lòng nhân.Một tổ khai sáng đầu tiên, các thánh kế nối sau mãi, truyền nhau chính thống đã hơn một trăm năm. Vừa rồi, gặp cơn vận ách, giềng mối rối tung. May nhờ lòng người còn theo, mệnh trời còn đó. Thánh phụ hoàng thương ta là dòng dõi nhà vua, nối cơ đồ của tông tổ, khôi phục nghiệp lớn, trải hơn mười tám năm. Ngày 26 tháng 2, bị kẻ gian là bọn Cảnh Hấp, Đình Ngạn gièm pha, ly gián, đến nỗi xa giá phiêu giạt ra ngoài, thần dân trong nước không chỗ nương tựa. Ta là con thứ năm của hoàng phụ, đương tuổi thơ non nớt, nối nghiệp lớn khó khăn, chỉ sợ không cáng đáng nổi. Nhưng trên vâng mệnh trời yêu mến, dưới theo lòng người suy tôn, từ chối không được, nên vào ngày mồng một tháng 1 năm nay, ta đã lên ngôi, đặt niên hiệu là Gia Thái năm thứ 1, thực là nhờ được đại thần Tả tướng Thái uý Trường quận công Trịnh Tùng và các quan văn võ đồng lòng giúp sức để dẹp yên xã tắc. Vậy ban chiếu mệnh 6 điều để các nơi gần xa được biết:

1. Người dân nào bị nạn binh lửa không còn tài sản gì đều được tha tạp dịch.
2. Dân nghèo xiêu dạt cho về quê cũ, và được tha thuế khóa, sai dịch.
3. Các nha môn trong ngoài nếu có người tù bị giam nào tội nhẹ thì thả cho ra.
4. Các quan văn võ người nào có công thì cho thăng tước một bậc.
5. Con cháu các quan viên, người nào bị oan khuất, kìm hãm, thì cho làm bản tâu lên, sẽ tùy theo tài năng mà bổ dụng.

Các nha môn trong ngoài hãy kính theo đó mà thi hành.

Bấy giờ, Anh Tông còn đang ở Nghệ An, được tháp tùng bởi các hoàng tử Bách, Lựu, Ngạnh, Tùng. Trịnh Tùng sai bọn Nguyễn Hữu Liêu đem quân đuổi theo vào Nghệ An. Anh Tông thấy có quân đuổi theo, liền vội trốn vào ruộng mía, nhưng lại bị Nguyễn Hữu Liêu tìm thấy được. Hữu Liêu cùng mấy người quỳ lạy xuống nói:[2]

Họ bèn dùng bốn con voi đực đón Anh Tông hồi kinh. Trịnh Tùng sai quận Bảng Tống Đức Vị ngày đêm hầu ở bên nhà vua. Ngày 22 tháng giêng âm lịch, đi đến Lôi Dương. Đức Vị ngầm bức bách giết chết Anh Tông, rồi vờ nói phao lên rằng là Anh Tông tự thắt cổ tự vẫn.[3]

Thế Tông lên ngôi, phong cho Trịnh Tùng làm Đô tướng tiết chế các doanh quân thủy quân bộ ở các xứ kiêm giữ việc quân việc nước quan trọng. Phàm các sự vụ cơ mật quốc gia đều tự Trịnh Tùng xử quyết trước rồi sau mới tâu. Trịnh Tùng lại dùng Vũ Công Kỷ làm hữu tướng, 3 người Hoàng Đình Ái, Vũ Sư Thước và Nguyễn Hữu Liêu làm Thái phó, và phong cho Trịnh Đỗ làm Thái bảo Ngạn quận công, Hùng Trà hầu Hà Thọ Lộc là Lâm quận công. Trịnh Tùng cũng sai sứ mang sắc thư vào Thuận Hóa phong Đoan quận công Nguyễn Hoàng làm Thái phó, sai chứa thóc để việc phòng thủ nơi biên giới được đầy đủ, vững chắc. Còn tiền sai dư thì hàng năm phải nộp 400 cân bạc, 500 tấm lụa.[2][4]

Vào tháng 7 năm 1573, nhà Mạc lại đem quân đánh vào An Tràng. Quan quân bên Lê đều rút vào trong lũy để giả vờ tỏ ra là mình yếu. Quân Mạc lại đắp thêm lũy đất. Đến khi quân Mạc sắp sửa qua đò ở Đoạn Trạch, Trịnh Tùng tung thủy quân chia ra đánh. Quân Mạc bị thua nên phải tháo lui. Sang tháng 10, nhà vua cho Vũ Công Kỷ trở về trấn thủ Đại Đồng. Trước kia, Công Kỷ từ Đại Đồng vào yết kiến, đi đánh Mạc, nhiều lần lập được chiến công. Đến đây, triều đình cho rằng dân ở địa phương chưa được yên tĩnh, nên lại sai Công Kỷ quản lĩnh quân bản bộ trở về trấn thủ Đại Đồng.[Ghi chú 1]

Tháng 6 năm 1574, nhà Mạc sai tướng Nguyễn Quyện đánh vào Nghệ An. Các huyện Anh Đô, Diễn Châu của Nghệ An đều bị rơi vào tầm kiểm soát của nhà Mạc. Trấn thủ Nghệ An là Nguyễn Bá Quýnh sợ bóng gió, chạy trốn trước. Quận Hoành (không rõ tên) giao chiến với quân Mạc nhiều lần không có kết quả gì, lại thấy quân lính nhiều người bỏ trốn, Quận Hoành bèn cho người làm vòng sắt khóa chân quân lính vào thuyền. Quân Mạc đuổi đến, họ cũng không chịu đánh. Quận Hoành bèn bỏ thuyền lên bờ chạy trốn. Chạy đến châu Bố Chính, thì Quận Hoành bị Nguyễn Quyện bắt về Kinh Ấp rồi bị giết. Trịnh Tùng nhân đó sai Tấn quận công Nguyễn Cảnh Hoan và Lai quận công Phan Công Tích đem quân đến cứu. Nguyễn Cảnh Hoan cầm cự với Nguyễn Quyện đến vài tháng thì Quyện rút lui, Trịnh Mô cũng thu quân về Thanh Hoa.[4]

Bấy giờ tuy nhà vua trên danh nghĩa là chủ nhưng thực tế thì Trịnh Tùng nắm hết mọi quyền trong ngoài, còn vua chỉ có hư vị. Trịnh Vĩnh Thiệu, Trịnh Bách và Lương quận công vì thấy Tùng quyền to quá, mới ngầm mưu sát hại. Rủi thay việc bại lộ, cả mấy người đều bị bắt hạ ngục để xử tội. Vợ của Trịnh Kiểm là Nguyễn thị, tức mẹ Trịnh Tùng, ra sức cứu gỡ, mấy người mới được khỏi tội, nhưng bị tước quyền.[4]

Quân Mạc nhiều lần nam tiến, thanh thế rất mạnh. Tướng nhà Mạc là Nguyễn Quyện, tháng 8 năm 1575 bắt được Phan Công Tích, đến năm sau lại bắt được tướng giỏi nhà Lê là Nguyễn Cảnh Hoan.[5]

Năm 1577, đặt Chế khoa chọn người tài. Sau chọn được Lê Trạc Tú cùng hai người khác: người đỗ đệ nhất giáp Chế khoa xuất thân, Hồ Bỉnh Quốc cùng một người khác đỗ đệ nhị giáp đồng Chế khoa xuất thân. Sang tháng 7, Thế Tông hạ chiếu ra lệnh cho dân cư các huyện dọc sông xứ Thanh Hoa, thu xếp của cải và gia súc, đưa vợ con vào lánh ở nơi hiểm yếu dưới chân núi để phòng quân Mạc đến. Hạ lệnh cho các cửa biển và điểm tuần các nơi dọc đường đều đặt pháo hiệu. Nếu thấy quân Mạc tới thì lập tức bắn một tiếng pháo hiệu làm tin, để cho cư dân nghe lệnh, sẵn sàng lánh đi chỗ khác, không để quân Mạc giết hại. Nhà vua cũng hạ lệnh cho vùng chân núi các huyện nếu thấy dân xã ven sông đưa trâu bò gia súc chạy đến với xã mình thì phải nghiêm ngặt tuần phòng, nếu có trộm cướp phải đem người đến cứu. Nếu không đến cứu, để mất mát tiền của súc vật của cư dân thì địa phương ấy phải chia nhau mà đền. Đến tháng 8, Mạc Kính Điển đem quân đánh tới sông Đồng Cổ, nhưng lại bị Trịnh Tùng đánh bại, phải rút chạy về Thăng Long.[6][7]

Tháng 11, có sao chổi xuất hiện, bay về hướng đông nam, nhiều người kinh sợ. Thế Tông hạ chiếu đổi năm sau làm năm Quang Hưng thứ nhất.[6]